AI 翻遍 2.14 亿个蛋白质形状，捞出人体中一个"隐形"蛋白 TM184C

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一句话说清这件事：几十年来，科学家认蛋白质主要靠读一串文字——那串由二十种氨基酸拼起来的序列。但文字改得足够多，就认不出来了。这一次，有人换了条线索：不看说明书，看成品长什么样。

图1：认蛋白质的两条线索——拼写会漂，形状被摁住

把氨基酸序列想成菜谱，把三维结构想成端上桌的那盘菜。进化改的是菜谱：这里换个词，那里删一句，措辞可以改得面目全非。但只要成品菜的样子还在，就说明这两份菜谱大概率出自同一个源头。

问题在于，如果只看文字，你根本认不出这是亲戚。当两个蛋白质的序列一致性跌到 20% 以下，序列比对就基本失效了——这个区间有个专门的名字，叫「暮光区」（twilight zone），意思是同源关系没法靠序列统计确认。

结构之所以更经得住时间，是因为约束不同。序列上很多位置可以随便换（亮氨酸换成异亮氨酸，性质接近，换了也不影响折叠）；但核心的疏水内核、活性位点的关键残基、二硫键的位置，一改就被物理条件卡死。结果是：序列在漂，形状被摁住。两个蛋白可以序列上只剩 15% 的相同残基，却仍然折成几乎同一个形状、做同一件事。

图2：2.14 亿次比较，是怎么算完的

这件事为什么现在才做成？因为结构过去只能靠实验测。X 射线晶体学、冷冻电镜，一个结构做几个月到几年，人类几十年总共测出大约 20 万个，而已知蛋白序列有几亿条。AlphaFold 这类模型把结构从「稀缺的实测数据」变成「可以批量算出来的预测数据」，「先预测几亿个结构、再两两比形状」这条路线才第一次成立。

代价也不小。序列比对本质上是字符串处理，有成熟的快速算法；结构比对要在三维空间里做旋转平移的对齐，属于组合优化问题，单对就要几十毫秒到几秒。两亿个结构两两比对，是 10 的 16 次方量级的配对——直接算根本不可能。所以实战做法是分两步：先用低维指纹粗筛，滤掉绝大多数不相关的；剩下的候选再做精细比对。美国迈阿密大学米勒医学院的团队，就是这样比完了 2.14 亿次。

挑出来的这个成员叫 TM184C，属于 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族——现代药物最重要的靶点家族之一。

图3：结构线索只负责提出假设，决定能不能信的是后面三步

它最特别的地方是位置。它不是待在细胞表面、等着接外界信号的受体，而是主要在细胞内的囊泡里——那种由脂质双分子层包裹、直径约 30 到 100 纳米的膜性小泡。破坏它之后，细胞之间的连接减少，细胞形态和囊泡组织也跟着改变；同时自噬标志物反而增加。这两条支持它参与构建细胞之间的「交流」渠道，并调节细胞在压力下的回收机制。

论文里还有一段跨物种验证特别值得一提。团队研究了一种与人类 TM184C 相似的酵母蛋白 Hfl1：把 Hfl1 从酵母里去掉，酵母细胞出现异常；然后加回人类的 TM184C，这些异常竟然被修复了。人和酵母的最后共同祖先大约要追溯到十亿年前——在这个时间尺度上还能互相替代，说明这个蛋白承担的是一件相当基础的事。

边界也要说清楚：这项工作的产出，是一个被识别出来的家族成员加一套初步的功能表型。它不是一款新药，也不是一个已确认的新靶点。TM184C 有没有内源配体、能不能被小分子调控、在肿瘤里的表达与预后相不相关，目前都没有答案。团队的说法很克制：为理解肿瘤细胞生存策略提供线索。

比起这一个蛋白，更值得记住的是这套流程本身：换一个搜索维度，就能把过去看不见的东西看见。过去二十多年，有一大批蛋白因为序列搜不到同源而被归入「孤儿」行列。这次的结果提示，它们当中可能有一批既不孤儿、也不罕见，只是被错误的搜索维度挡住了。

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原文发表于必学必会：https://bixuebihui.com/content/ai-finds-hidden-human-protein-tm184c

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